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胰腺癌中有80%以上的患者是胰导管癌(PDAC)，PDAC是一种高度侵袭性的消化系统肿瘤，起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞，是人类最为致命的恶性肿瘤，被医学界称为“癌中之王”。即便近十几年来在癌症治疗上有了巨大的进步，PDAC的五年生存率依然很低。当前对PDAC的发病机制尚不明确。因此，对 PDAC的生长和转移机制研究、寻找潜在的治疗靶点和新的生物标志物是十分必要的。在以往的研究中发现，很多与代谢相关的基因和PDAC存在关联。其中，乳酸是糖酵解的最终产物，是肿瘤中常见的代谢产物，高水平的糖酵解代谢和乳酸积累也是肿瘤细胞的普遍特征之一。然而，代谢重编程（Metabolic reprogramming）如何影响表观遗传改变，特别是PDAC的组蛋白乳酸化，目前仍不清楚。

上一期干货为大家介绍了子宫及胚胎特异性基因调控策略，本期将继续带大家了解肺脏特异性基因调控策略，主要从肺组织特性及组成、肺部的常见疾病、肺嗜性AAV血清型、肺特异性启动子和病毒递送到肺部的方法等五个方面展开分享

骨骼作为人体主要的承重组织，持续承受机械力的作用，但当正常的机械负荷模式被破坏，例如长期卧床或太空飞行等，可能会导致骨骼重建失衡，从而引起骨质疏松等病症。最新研究表明，破骨细胞可以独立于骨细胞直接感知机械负荷并激活下游通路，进而影响破骨细胞的发生，但是破骨细胞生理机械传感器的特性以及控制破骨细胞生成的细胞机制尚不清楚。接下来，我们要介绍的这篇文献针对性研究了PC1（Polycystin-1，由Pkd1基因编码，骨形成中的关键蛋白）在破骨细胞发生和骨吸收中的调节机制，为骨质疏松药物新靶点的开发提供了重要支撑。

子宫是包括人类在内的大多数雌性哺乳动物生殖系统中的一个重用器官，是胚胎和胎儿发育的场所，不同动物的子宫形态有所差异。

在我们前几期的干货中，为大家介绍了胰腺、内耳等组织的靶向调控策略，本期将为大家带来AAV在肠道研究中的靶向策略。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），作为一种强侵袭性、高死亡率的原发性肝癌，是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，成为全世界癌症相关死亡率的第三大病因。免疫检查点抑制剂（ICIs）因其丰富的淋巴细胞浸润能力而成为治疗HCC的一种极具前景的有效方法，ICIs的批准上市预计有望改变晚期HCC的管理，但有研究表明ICI治疗对患者的总存活率（OS）并未显示出统计学上的显著改善。其中，HCC的ICI耐药性是由多方面共同作用的结果，其关键因素是肿瘤微环境（TME）内部复杂的细胞相互作用。因此，HCC免疫治疗抵抗的分子机制亟待解析，用以开发有效改善OS的治疗新策略。

前几期特异性基因调控干货文章介绍了靶向心血管系统、神经系统、视网膜、肌肉、胰腺等组织和器官的特异性基因调控策略，今天我们继续介绍其他组织器官的特异性基因调控。耳（Ear）是哺乳动物的听觉器官，也是识别方位维持身体平衡的器官。内耳（Inner ear）是耳的重要组成部分，在感知声音和平衡的过程中发挥重要作用，本期就为大家详细介绍内耳研究中的特异性调控策略。

内质网（ER）应激与多种代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)。内质网膜蛋白复合物(EMC)在内质网应激、膜蛋白转运异常和内质网降解等细胞过程中起调节作用。EMC10是内质网膜蛋白复合物的一个亚基，包括两种亚型，在调节能量稳态和肥胖中发挥作用，而这两种亚型在MASLD中的作用尚未区分。

PHx（Partial hepatectomy，部分肝切除术）和肝移植是多种终末期肝病唯一可用的有效治疗手段。术后肝脏再生能力是肝功能恢复的重要保障，但目前仍缺乏有效的促进肝脏再生的临床药物。因此，寻找可促进PHx后良性肝脏增大与再生的药物及明确相关作用机制具有重要价值。

在前面几期内容中，已经给大家介绍了CRISPR/cas9在基因编辑中的应用与基因编辑的详细操作步骤，但是CRISPR/cas9对基因组进行编辑时会使基因组上发生片段插入或缺失，改变基因组本身结构，因此改造CRISPR/cas9工具，使其在转录或转录后水平上调控基因表达成为其应用拓展的关键。科学家们通过对cas9蛋白进行改造后，进一步拓展了其应用范围，今天，小恒就带大家一起来了解下cas9系统在转录调控中的应用。

恶病质（Cachexia），在医学上指人体显著消瘦、贫血、精神衰颓等全身机能衰竭的现象，脂肪和肌肉组织的丧失是恶病质的主要表现，多由癌症和其他严重慢性病引起。其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见，称为肿瘤恶病质，影响50-80%的癌症患者，占癌症相关死亡的20%。肿瘤恶病质患者会出现虚弱、厌食、贫血和疲劳，导致生活质量下降和对癌症治疗的耐受性差。虽然肿瘤恶病质体现了一种突出的未满足的医疗需求，但其潜在机制知之甚少。

在上一系列的干货分享中，我们介绍了CRISPR-Cas9基因敲除系统（knock out）相关知识。接下来，我们将目光聚焦 CRISPR/cas9系统的另一应用——敲入，开启一个新的篇章。本篇文章主要从实验原理、HDR模板的选择和实验流程步骤三个方面来介绍CRISPR-Cas9基因敲入系统（knock in）。

上一篇干货分享中我们全面介绍了Cas系统，小伙伴们已经对CRISPR/Cas9系统的基础原理进行了初步掌握，而基因敲除作为CRISPR/Cas9技术最为广泛的应用，相信大家对于具体怎样实现基因敲除会感到十分好奇，今天就来带大家系统的了解一下CRISPR/Cas9系统在基因敲除方向的应用，本篇干货主要介绍内容包括基因敲除原理、敲除单克隆细胞株的构建、基因片段敲除和敲除实用案例分析

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，死亡率高，预后差。蛋白泛素化已被证实是一个具有多种功能的蛋白质翻译后修饰途径，它参与包括细胞周期调控、DNA修复和信号转导等许多重要的细胞生命活动。近期多项研究确立了泛素化在癌症发病机理中的关键作用，去泛素化酶的研究也逐渐成为泛素化修饰研究领域的热点问题。去泛素酶OTUD3在不同癌症类型中扮演着不同的复杂角色，但其中机制如何还需进一步探讨。

在前面几期的干货分享中，我们主要介绍了不同组织器官如何进行基因表达的特异性调控。接下来，我们将聚焦于基因魔剪CRISPR/Cas9基因编辑系统的研究。 基于细菌免疫系统CRISPR（clustered regularly interspaced palindromic repeat）改造发展而来的CRISPR/Cas9 系统正在改变着生物学和基础医学研究，是现有基因编辑和基因修饰技术中效率最高、最简便、成本最低的技术之一。CRISPR/Cas9的出现预示着一个新时代的到来，它允许人们轻易的在各种细胞和生物体中修改、调控或标记基因组位点，基因组层面的操作不再是实验的瓶颈，它为生物和医学的基础研究铺平了道路，并可应用于生物技术的各个分支以及人类疾病的治疗。今天我们将为大家讲解CRISPR/Cas系统的由来，CRISPR/Cas9基因编辑的基本原理，并介绍基于CRIPSR/Cas9的常用工具，以及递送CRIPSR/Cas9进入靶细胞的有效手段。

在全球110个国家中，乳腺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中TNBC（三阴性乳腺癌）由于缺少有效的治疗靶点，目前仍依赖化疗，最广泛使用的细胞毒性药物是蒽环类药物和紫杉醇类药物，如果出现化疗耐药性，控制癌症的进展就会变得非常困难。肝转移是乳腺癌死亡的主要原因之一，有研究表明，乳腺癌肝转移的5年总生存率为8.5%，然而，其分子机制目前尚不清楚。

随着生物科学技术的发展，进行体内（in vivo）和体外（in vitro）的基因功能验证已成为高分文章不可或缺的部分。其中体内作为功能研究模式重要的一部分，研究者通常会通过在体研究系统进一步验证基因的生理功能，比如文献中我们会经常遇到转基因动物模型与组织特异性基因敲除动物模型，特别是基因敲除模型被广大科研工作者频繁利用。

男性性腺功能减退是临床上常见的生殖系统疾病，主要表现为睾酮水平降低和生育能力下降。睾丸作为睾酮及精子的产出来源，其功能依赖于间质微环境的稳态。其中间充质基质细胞可感知组织损伤，并通过与组织免疫微环境相互作用来参与维持组织微环境稳态，因此已被广泛用于研究多种疾病的治疗。睾丸间质干细胞（SLCs）作为睾丸间质中的组织特异性多能基质细胞，已初步显示出治疗男性性腺功能减退的能力，但SLCs对于睾丸免疫微环境是否具有调节作用以及其中的机制尚不清楚。除此之外，巨噬细胞被证实与睾丸间质细胞（LCs）存在密切的相互作用，有助于生殖细胞发育，并在调节睾丸急性和慢性炎症（包括衰老）中发挥着关键作用，而线粒体功能状态是这些过程的核心。因此，阐明SLCs参与睾丸免疫调节的机制，将有助于探索新的治疗靶点、增强基于SLCs的细胞治疗效果。

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