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细胞衰老是机体衰老及多种年龄相关疾病（如神经退行性疾病、骨关节炎等）的核心驱动力和关键治疗靶标。然而，其深层的分子调控机制，尤其是近年来备受关注的RNA表观遗传修饰——N6-甲基腺苷（m6A）在其中的作用，仍存在诸多争议。先前研究甚至得出关键的m6A去甲基化酶ALKBH5在衰老中作用相反的矛盾结论，暗示可能存在未知的复杂调控方式。同时，蛋白质异常聚集已被证实是衰老的典型特征，但ALKBH5是否会发生聚集并参与衰老进程，完全是一个未知领域。本研究首次揭示了ALKBH5通过胞质聚集介导m6A失衡并加速细胞衰老的新机制，不仅阐明了该蛋白相变在衰老进程中的关键作用，更为干预年龄相关疾病提供了通过m6A修饰RNA或强制核转位等创新治疗策略。

腺相关病毒载体（adeno-associated virus，AAV）具有安全性高、宿主范围广、免疫原性低等优点，已成为基因治疗的热门工具。

烧伤创面愈合是临床面临的重大挑战，全球每年约18万人因此死亡，且治疗费用高昂。与普通创面相比，烧伤创面微环境更为复杂，其特征性的氧化应激状态会损害线粒体功能、抑制角质形成细胞迁移并引发持续的炎症反应，严重阻碍了上皮化进程。尽管生长因子疗法和生物敷料等现有治疗手段已取得了一定的成效，但普遍存在药物突释、滞留性差、易降解等问题，加之氧化应激微环境对表皮细胞功能的抑制作用，临床疗效受到了显著限制。近年来，miRNA在氧化应激相关疾病中展现出治疗潜力，但针对烧伤创面的研究仍属空白，且游离miRNA易被核酸酶降解的特性制约了其在临床的应用。虽然外泌体可作为miRNA递送载体，但其存在创面滞留时间不足的局限；而新兴的MXene纳米材料兼具抗氧化、抗炎和增强复合材料的机械性能等特点，为水凝胶敷料的改进提供了新思路。因此，鉴定调控上皮化的关键miRNA，并开发基于MXene复合水凝胶的靶向递药系统，对突破当前烧伤治疗瓶颈具有重要的科学意义。

随着生命科学技术的不断进步，基因治疗作为一种新兴的疗法在心脏疾病中展现了巨大的应用潜力，尤其是腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低、在体内能长时间表达外源基因等特点，被广泛用于基因治疗的递送载体。此外，AAV具有不同的血清型和启动子，针对不同的组织器官选择合适的血清型搭配特异性启动子，可进行特异性的高效感染。今天小恒就和大家一起来学习一下AAV在心脏研究中的特异性靶向策略。

过去五十年里，肺癌的发病率和死亡率均显著上升。根据组织病理学特征，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。肺腺癌（LUAD）是NSCLC中最常见的类型，约占NSCLC的55%。尽管肺癌治疗已取得很大进展，如手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等，但流行病学证据显示，肺癌患者的5年生存率仍低至15.9%。在肺癌发生过程中，RNA结合蛋白（RBPs）和环状RNA（circRNAs）发挥着关键的调控作用，其异常表达影响肺癌发生发展，关于其相关作用机制有待进一步解析。

内皮细胞的基因调控策略。体外细胞实验，我们一般不需要特异性，只需要选择适合感染内皮细胞的病毒载体作为基因递送工具即可。对于体内内皮细胞的基因调控策略，将从靶向内皮细胞的AAV血清型、内皮细胞特异性启动子、注射方式等方面展开分享。

肠道免疫稳态对宿主预防多种疾病至关重要，肠道免疫失衡可能导致炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）等。IBD病因复杂，肠道炎症是其最重要的表型之一，抑制炎症反应有助于治疗IBD。尽管现有治疗策略如小分子JAK抑制剂、靶向TNF的生物制剂、白细胞介素抑制剂乃至干细胞疗法等在部分患者中取得了显著疗效，但治疗过程中经常出现初始或获得性耐受的情况，因此仍需开发针对晚期和进展性病例的治疗策略。

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。tRNA修饰作为翻译重编程的关键调控因子，在调控癌细胞命运中的作用日益受到关注。然而，其在CRC中的确切作用及分子机制尚未完全阐明。

甲状腺功能亢进症（甲亢）核心是甲状腺激素过量分泌，以Graves病（GD）为主要病因。其本质为自身免疫紊乱，关键机制是患者体内产生的甲状腺刺激抗体（TSAb）持续激活甲状腺滤泡细胞表面的促甲状腺激素受体（TSHR），导致激素合成失控。

2025年5月21日，北京大学张岩/肖瑞平研究团队在《Circulation》（IF=35.6）上发表了题为“Intracellular L-PGDS-derived 15d-PGJ2 inhibits CaMKII through lipoxidation to alleviate cardiac ischemia/reperfusion injury”的研究论文。该研究揭示了心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤过程中心肌细胞死亡和心脏损伤的新机制，为心血管疾病的机制研究与临床干预提供了新的思路。值得注意的是，在本研究中，作者使用汉恒生物提供的AAV9-cTNT-L-PGDS腺相关病毒，成功在小鼠心脏中特异性过表达L-PGDS。

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。约70%的CRC患者会发生肝转移，此类转移是导致CRC患者死亡的主要原因。尽管目前已有多种治疗策略，但患者总体预后仍不理。肝脏在CRC肝转移的发生和发展过程中扮演关键角色，然而肝脏如何通过细胞间通讯影响CRC肝转移的具体机制尚不清楚。因此，深入研究结直肠癌肝转移相关机制，并开发有效的靶向治疗策略，具有重要的临床意义与紧迫性。

白细胞介素（Interleukins, ILs），关键细胞因子超家族，在免疫应答和炎症反应中扮演着核心角色。ILs不仅是免疫细胞间的通讯分子，更是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。近年来，随着细胞焦亡（pyroptosis）研究的深入，IL家族特别是IL-1β和IL-18被证实是焦亡过程中的核心效应因子，其释放机制与病理生理意义成为免疫学和炎症性疾病研究的前沿热点。细胞焦亡作为一种程序性炎症性细胞死亡形式，其特征表现即是依赖Gasdermin蛋白形成质膜孔隙，释放IL-1β和IL-18等促炎因子，从而放大炎症信号。在前几期干货分享中，小恒相继介绍了Gasdermin蛋白、炎症小体以及NF-κB等参与细胞焦亡过程的家族基因，本期小恒主要聚焦于细胞焦亡发生后的效应过程，从IL家族的发现历程与分类结构、生理功能出发，系统阐述其与细胞焦亡的关联机制，并深入分析其在感染性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等重要病理过程中的作用，最后展望靶向该通路的治疗前景。

本研究系统揭示了结直肠癌（CRC）进展中宿主遗传与肿瘤内微生物的相互作用机制。研究发现，位于KCNJ11基因内的SNP rs2355016的不同基因型（AG/AA vs. GG）可调控KCNJ11的表达水平，AG/AA基因型会导致KCNJ11表达下调。KCNJ11低表达进一步上调肿瘤细胞表面Gal-GalNAc的水平，而Gal-GalNAc能被具核梭杆菌的表面蛋白Fap2特异性识别与结合，从而促进该细菌在肿瘤组织中的黏附与富集。富集的具核梭杆菌进而加速肿瘤细胞增殖，导致肿瘤体积增大、患者预后不良。该研究阐明了“宿主基因变异→KCNJ11表达下调→Gal-GalNAc升高→具核梭杆菌富集→促肿瘤生长”的分子链条，为CRC的机制研究与靶向干预提供了新思路。

NF-κB 是一组蛋白质复合体的统称，主要包含 RelA (p65)、RelB、c-Rel、p50/p105 (NF-κB1) 和 p52/p100 (NF-κB2) 等亚单位。NF-κB发现于1986年的B淋巴细胞的研究中，广泛分布于心肌细胞、血管内皮细胞、免疫细胞和神经元等多种细胞类型中。作为细胞内主要的转录因子，NF-κB能对细胞因子、生长因子、病原体感染、辐射和应激等多种细胞外刺激作出反应。NF-κB激活后会迅速进入到细胞核与靶基因启动子结合，调节基因的转录，从而影响细胞增殖、分化、凋亡、基因组稳定性和氧化应激等过程。此外，它还在炎症、免疫反应中发挥重要作用，对人体免疫反应、细胞死亡以及肿瘤的发生发展发挥重要的作用

本文聚焦于炎症小体在细胞焦亡中的核心作用，系统介绍了这一蛋白复合物的组成与功能。炎症小体作为先天免疫的关键枢纽，通常由识别危险信号的模式识别受体（如NLR家族或AIM2）、适配蛋白ASC及下游caspase-1组成，能够在感知病原或损伤信号后组装活化，进而切割GSDMD蛋白引发细胞焦亡，并促进炎症因子IL-1β和IL-18的成熟释放。文章详细阐述了四种主要炎症小体的特征机制：NLRP1通过其独特的FIIND结构域自切割激活；NLRP3可经经典、非经典与替代多重途径响应多种刺激，是研究最广泛的炎症小体；NLRC4需与NAIP蛋白协作识别细菌鞭毛等成分；而AIM2则专一性结合胞质双链DNA触发应答。这些炎症小体通过差异化的识别与激活机制，共同构成机体防御与炎症调控的核心网络，其功能失调也与多种疾病密切相关，为相关病理研究与靶向治疗提供了重要理论基础。

本研究针对肿瘤免疫治疗中T细胞耗竭与肿瘤转移两大核心挑战，创新性地开发了一种可胞内表达的双特异性纳米抗体FAP1V2。该抗体通过同时靶向PD-L1和VEGFR2，在肿瘤细胞膜上实现协同阻断：一方面解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，显著促进T细胞活化与肿瘤浸润；另一方面抑制VEGFR2信号通路，有效阻断肿瘤迁移与转移。转录组分析进一步揭示FAP1V2能调控Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等多条关键信号通路，重塑肿瘤微环境。该研究通过单一分子实现了免疫激活与转移抑制的双重功效，为开发新一代肿瘤免疫联合疗法提供了全新策略与理论依据。

本研究深入探讨了转录因子GTF2H4在缺血性疾病中通过调控部分内皮-间质转化（partial EndMT）促进血管新生的关键机制。汉恒生物提供的慢病毒与腺相关病毒（AAV）为本研究提供了关键的技术支持。研究发现，在缺血/缺氧微环境下，GTF2H4通过与ERCC3相互作用形成复合物，稳定ERCC3蛋白，进而磷酸化核受体共激活因子NCOA3的S1330位点。该磷酸化事件增强了NCOA3与p65的结合，激活NF-κB/Snail信号轴，驱动内皮细胞向部分EndMT表型转变——即细胞在获得迁移等间充质特征的同时，部分保留了内皮特性。功能上，GTF2H4介导的partial EndMT在体外增强了内皮细胞的迁移能力并在体内显著促进了小鼠下肢缺血模型的血流恢复。该研究不仅揭示了partial EndMT在缺血组织血管重建中的重要功能，更为开发针对缺血性疾病的新型促血管生成治疗策略提供了潜在靶点。

细胞焦亡是一种具有鲜明炎症特征的程序性细胞死亡方式，当细胞感知到病原入侵或内部危险信号时，可通过经典、非经典及其他替代途径被激活。这些途径的核心在于不同的炎症小体或蛋白酶（如Caspase-1, 4/5/11, 3等）被激活，进而切割并活化Gasdermin（GSDM）家族蛋白。被切割后的GSDM蛋白其N端结构域会在细胞膜上寡聚成孔，破坏细胞膜的完整性，最终导致细胞肿胀、破裂并释放炎性内容物，从而在机体免疫防御及疾病发生发展中扮演关键角色。

流式细胞术是一种对单细胞进行高速、多参数定量分析和分选的技术，广泛应用于免疫表型分析、细胞因子检测及细胞分选等领域。其核心依赖高特异性流式抗体，通过荧光标记实现对目标细胞的精准识别。本文介绍了流式抗体的选择要点和实验流程。

抗体（antibody）是指机体免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞分化成的浆细胞所产生的一类免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig），能够与相应抗原发生特异性结合反应。早在19世纪80年代，科学家在研究病原菌的过程中就发现了抗体的存在，但直到20世纪60年代，其分子结构才得以明确