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2025年9月30日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈舒滢、赵兴与东南大学附属中大医院季明亮在《Nature Aging》（IF=19.5）上联合发表题为“ZDHHC11-mediated palmitoylation alleviates chondrocyte senescence and serves as a therapeutic target for osteoarthritis”的研究论文。本研究揭示了棕榈酰转移酶ZDHHC11作为OA治疗潜在新靶点的作用与机制。研究发现，ZDHHC11在衰老及OA软骨中表达下调，而在软骨细胞与小鼠模型（包括自然衰老及Zdhhc11条件性敲除小鼠）中过表达ZDHHC11均能有效抑制软骨细胞衰老、促进细胞外基质（ECM）合成并缓解OA病理表型。在机制上，阐明了ZDHHC11可催化载脂蛋白D（APOD）发生棕榈酰化修饰，这与E3泛素连接酶GNB2介导的APOD泛素化过程相竞争，从而稳定APOD蛋白水平。进一步研究发现，APOD通过抑制衰老相关信号GATA4-P65，减轻炎症与ECM分解代谢，最终延缓软骨衰退。基于此，作者创新性地开发了装载Zdhhc11 mRNA的软骨靶向脂质纳米颗粒递送系统（mRNA-LNP-CAP），该体系能在动物模型中实现特异性递送并显著改善OA进展。该研究不仅首次明确ZDHHC11通过介导棕榈酰化修饰调控软骨衰老和炎症进程，为理解OA发病机制提供新视角，同时也为开发针对OA的靶向核酸疗法奠定了重要理论基础。

近几十年来，类器官技术取得了重要进展。“类器官”是指由干细胞或祖细胞在体外培养形成的三维（3D）结构，具备自我组织能力，能够重现体内组织的结构及特定功能。类器官不仅具有原代组织的空间结构与微环境，还能保持稳定的遗传背景，展现出独特的应用优势。自2009年首个由肠道Lgr5+干细胞诱导产生的类器官成功构建以来[2]，该技术不断发展；至2013年，肝脏类器官也相继建立[3, 4]，并逐步应用于生物医学的多个研究领域。

2025年4月8日，安徽医科大学周洪团队在Cell Death & Differentiation（IF=13.7）上发表了题为“Sphingosine kinase 2 deficiency impairs VLDL secretion by inhibiting mTORC2 phosphorylation and activating chaperone-mediated autophagy”的研究论文。研究发现Sphk2-/-小鼠表现出肝细胞脂质积聚和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌减少；机制研究表明，SphK2缺陷通过分子伴侣介导的自噬(CMA)，降解了参与囊泡运输的SNARE（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体）复合物组分，阻碍了VLDL转运至高尔基体；mTORC2磷酸化和外源性S1P补充能改善脂质积累和VLDL的分泌。

本文为大家介绍了肺类器官的分类与应用，以及优化的LV直接感染类器官的方法，希望能对您的研究有所帮助，下期我们将继续为您带来肝脏类器官的相关内容，欢迎继续关注。

2025年8月21日，武汉大学袁玉峰教授团队在Cancer Research（IF=16.6）发表题为“The Acetyltransferase ARD1 Induces Glutathione Synthesis to Facilitate Ferroptosis Evasion in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，在这项研究中，作者先通过全基因组CRISPR-Cas9技术筛选确定了乙酰转移酶-ARD1是肝癌中谷胱甘肽（Glutathione，GSH）合成的关键因子，并发现ARD1以GSH依赖的方式促进肝癌细胞增殖并抑制铁死亡，通过代谢组学和免疫沉淀串联质谱等方法，作者发现ARD1通过稳定γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）的mRNA来促进GSH的合成。在机制上，ARD1对PABPC1（poly(A) binding protein cytoplasmic 1）的K167处进行乙酰化，阻止其进入细胞核，并与eIF4G（Eukaryotic Translation Initiation Factor 4 Gamma‌）互作稳定GCLC mRNA，阻止其降解，增加GSH合成，最终赋予肝癌细胞抵抗铁死亡的能力。此研究表明ARD1是肝细胞癌的一种潜在治疗靶点，并为肝细胞癌细胞中GSH代谢的重新编程以及铁死亡的调控网络提供了新的见解。在此研究中，作者使用了汉恒生物提供的AAV8-shARD1成功敲低了小鼠肝脏中的ARD1。

在现代生物医学研究中，针对人类自身的研究面临着多重挑战，包括样本的可获得性和伦理道德是必须考虑的问题，以及细胞系和原代细胞无法完全代表生物体内实际发生的情况等。近年来，“类器官”这一概念逐渐走入人们的视野，这正是科学家们为了解决上述难题而提出的一种创新性解决方案。类器官（Organoids），顾名思义是类似器官的一种生物学模型，能够模拟真实组织器官的形态和功能，为深入理解人类生理和病理过程提供了全新的技术平台。本文为大家梳理了肠道类器官的发展史、培养建立技术、病毒感染技术及其在肠道疾病和肿瘤研究中的应用进展。尽管该领域仍处于快速发展阶段，面临着规模化培养效率、移植存活率等技术瓶颈需要突破，但其展现出的应用前景令人振奋。作为新兴的生物医学研究平台，类器官技术具有三大核心价值：精准模拟器官发育和疾病进程、作为新型药物筛选和评估工具、开创再生医学治疗新途径。可以预见，随着技术的不断成熟，类器官必将成为转化医学研究的重要基石，为精准医疗和个性化治疗开辟新的可能性。这项融合了干细胞生物学、组织工程和基因编辑等多学科优势的技术，正在重塑我们对人类疾病的认识和干预方式。

细胞衰老是机体衰老及多种年龄相关疾病（如神经退行性疾病、骨关节炎等）的核心驱动力和关键治疗靶标。然而，其深层的分子调控机制，尤其是近年来备受关注的RNA表观遗传修饰——N6-甲基腺苷（m6A）在其中的作用，仍存在诸多争议。先前研究甚至得出关键的m6A去甲基化酶ALKBH5在衰老中作用相反的矛盾结论，暗示可能存在未知的复杂调控方式。同时，蛋白质异常聚集已被证实是衰老的典型特征，但ALKBH5是否会发生聚集并参与衰老进程，完全是一个未知领域。本研究首次揭示了ALKBH5通过胞质聚集介导m6A失衡并加速细胞衰老的新机制，不仅阐明了该蛋白相变在衰老进程中的关键作用，更为干预年龄相关疾病提供了通过m6A修饰RNA或强制核转位等创新治疗策略。

腺相关病毒载体（adeno-associated virus，AAV）具有安全性高、宿主范围广、免疫原性低等优点，已成为基因治疗的热门工具。

烧伤创面愈合是临床面临的重大挑战，全球每年约18万人因此死亡，且治疗费用高昂。与普通创面相比，烧伤创面微环境更为复杂，其特征性的氧化应激状态会损害线粒体功能、抑制角质形成细胞迁移并引发持续的炎症反应，严重阻碍了上皮化进程。尽管生长因子疗法和生物敷料等现有治疗手段已取得了一定的成效，但普遍存在药物突释、滞留性差、易降解等问题，加之氧化应激微环境对表皮细胞功能的抑制作用，临床疗效受到了显著限制。近年来，miRNA在氧化应激相关疾病中展现出治疗潜力，但针对烧伤创面的研究仍属空白，且游离miRNA易被核酸酶降解的特性制约了其在临床的应用。虽然外泌体可作为miRNA递送载体，但其存在创面滞留时间不足的局限；而新兴的MXene纳米材料兼具抗氧化、抗炎和增强复合材料的机械性能等特点，为水凝胶敷料的改进提供了新思路。因此，鉴定调控上皮化的关键miRNA，并开发基于MXene复合水凝胶的靶向递药系统，对突破当前烧伤治疗瓶颈具有重要的科学意义。

随着生命科学技术的不断进步，基因治疗作为一种新兴的疗法在心脏疾病中展现了巨大的应用潜力，尤其是腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低、在体内能长时间表达外源基因等特点，被广泛用于基因治疗的递送载体。此外，AAV具有不同的血清型和启动子，针对不同的组织器官选择合适的血清型搭配特异性启动子，可进行特异性的高效感染。今天小恒就和大家一起来学习一下AAV在心脏研究中的特异性靶向策略。

过去五十年里，肺癌的发病率和死亡率均显著上升。根据组织病理学特征，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。肺腺癌（LUAD）是NSCLC中最常见的类型，约占NSCLC的55%。尽管肺癌治疗已取得很大进展，如手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等，但流行病学证据显示，肺癌患者的5年生存率仍低至15.9%。在肺癌发生过程中，RNA结合蛋白（RBPs）和环状RNA（circRNAs）发挥着关键的调控作用，其异常表达影响肺癌发生发展，关于其相关作用机制有待进一步解析。

内皮细胞的基因调控策略。体外细胞实验，我们一般不需要特异性，只需要选择适合感染内皮细胞的病毒载体作为基因递送工具即可。对于体内内皮细胞的基因调控策略，将从靶向内皮细胞的AAV血清型、内皮细胞特异性启动子、注射方式等方面展开分享。

肠道免疫稳态对宿主预防多种疾病至关重要，肠道免疫失衡可能导致炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）等。IBD病因复杂，肠道炎症是其最重要的表型之一，抑制炎症反应有助于治疗IBD。尽管现有治疗策略如小分子JAK抑制剂、靶向TNF的生物制剂、白细胞介素抑制剂乃至干细胞疗法等在部分患者中取得了显著疗效，但治疗过程中经常出现初始或获得性耐受的情况，因此仍需开发针对晚期和进展性病例的治疗策略。

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。tRNA修饰作为翻译重编程的关键调控因子，在调控癌细胞命运中的作用日益受到关注。然而，其在CRC中的确切作用及分子机制尚未完全阐明。

甲状腺功能亢进症（甲亢）核心是甲状腺激素过量分泌，以Graves病（GD）为主要病因。其本质为自身免疫紊乱，关键机制是患者体内产生的甲状腺刺激抗体（TSAb）持续激活甲状腺滤泡细胞表面的促甲状腺激素受体（TSHR），导致激素合成失控。

2025年5月21日，北京大学张岩/肖瑞平研究团队在《Circulation》（IF=35.6）上发表了题为“Intracellular L-PGDS-derived 15d-PGJ2 inhibits CaMKII through lipoxidation to alleviate cardiac ischemia/reperfusion injury”的研究论文。该研究揭示了心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤过程中心肌细胞死亡和心脏损伤的新机制，为心血管疾病的机制研究与临床干预提供了新的思路。值得注意的是，在本研究中，作者使用汉恒生物提供的AAV9-cTNT-L-PGDS腺相关病毒，成功在小鼠心脏中特异性过表达L-PGDS。

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。约70%的CRC患者会发生肝转移，此类转移是导致CRC患者死亡的主要原因。尽管目前已有多种治疗策略，但患者总体预后仍不理。肝脏在CRC肝转移的发生和发展过程中扮演关键角色，然而肝脏如何通过细胞间通讯影响CRC肝转移的具体机制尚不清楚。因此，深入研究结直肠癌肝转移相关机制，并开发有效的靶向治疗策略，具有重要的临床意义与紧迫性。

白细胞介素（Interleukins, ILs），关键细胞因子超家族，在免疫应答和炎症反应中扮演着核心角色。ILs不仅是免疫细胞间的通讯分子，更是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。近年来，随着细胞焦亡（pyroptosis）研究的深入，IL家族特别是IL-1β和IL-18被证实是焦亡过程中的核心效应因子，其释放机制与病理生理意义成为免疫学和炎症性疾病研究的前沿热点。细胞焦亡作为一种程序性炎症性细胞死亡形式，其特征表现即是依赖Gasdermin蛋白形成质膜孔隙，释放IL-1β和IL-18等促炎因子，从而放大炎症信号。在前几期干货分享中，小恒相继介绍了Gasdermin蛋白、炎症小体以及NF-κB等参与细胞焦亡过程的家族基因，本期小恒主要聚焦于细胞焦亡发生后的效应过程，从IL家族的发现历程与分类结构、生理功能出发，系统阐述其与细胞焦亡的关联机制，并深入分析其在感染性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等重要病理过程中的作用，最后展望靶向该通路的治疗前景。

本研究系统揭示了结直肠癌（CRC）进展中宿主遗传与肿瘤内微生物的相互作用机制。研究发现，位于KCNJ11基因内的SNP rs2355016的不同基因型（AG/AA vs. GG）可调控KCNJ11的表达水平，AG/AA基因型会导致KCNJ11表达下调。KCNJ11低表达进一步上调肿瘤细胞表面Gal-GalNAc的水平，而Gal-GalNAc能被具核梭杆菌的表面蛋白Fap2特异性识别与结合，从而促进该细菌在肿瘤组织中的黏附与富集。富集的具核梭杆菌进而加速肿瘤细胞增殖，导致肿瘤体积增大、患者预后不良。该研究阐明了“宿主基因变异→KCNJ11表达下调→Gal-GalNAc升高→具核梭杆菌富集→促肿瘤生长”的分子链条，为CRC的机制研究与靶向干预提供了新思路。

NF-κB 是一组蛋白质复合体的统称，主要包含 RelA (p65)、RelB、c-Rel、p50/p105 (NF-κB1) 和 p52/p100 (NF-κB2) 等亚单位。NF-κB发现于1986年的B淋巴细胞的研究中，广泛分布于心肌细胞、血管内皮细胞、免疫细胞和神经元等多种细胞类型中。作为细胞内主要的转录因子，NF-κB能对细胞因子、生长因子、病原体感染、辐射和应激等多种细胞外刺激作出反应。NF-κB激活后会迅速进入到细胞核与靶基因启动子结合，调节基因的转录，从而影响细胞增殖、分化、凋亡、基因组稳定性和氧化应激等过程。此外，它还在炎症、免疫反应中发挥重要作用，对人体免疫反应、细胞死亡以及肿瘤的发生发展发挥重要的作用