干扰素(IFNs)是一种具有多种功能的细胞因子，能调节免疫系统与肿瘤细胞的相互作用。IFNs功能的受损会影响免疫系统对癌症防控，比如减少抗原的呈递，阻碍了细胞毒性T淋巴细胞的激活，上调了肿瘤相关的调节T淋巴细胞。IFNs功能的受损广泛存在于晚期的癌症中，尤其是三阴乳腺癌。虽然当前临床上可以通过注射IFNs来提高肿瘤组织的IFNs水平来部分恢复免疫系统的抗肿瘤作用，但其靶向性差、疗效低，而且易产生全身免疫毒性。已有的靶向药物虽然能诱导肿瘤细胞内IFNs上调，但也诱导了多个免疫检查点（immune checkpoint），容易造成肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，靶向提高瘤内IFNs等免疫分子水平，并同时克服其诱导的免疫耐受，是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的一个重大科学问题。

   近日，中国科学院上海药物研究所的李亚平/张鹏程团队在《Nature Nanotechnology》发表了一篇题为“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”的文章，该文章使用了汉恒生物构建的PD1过表达的CTLL-2稳定株，并利用其细胞膜构建了一种免疫调节的仿生纳米囊泡，取得了IFNs递送的靶向性，同时也克服IFNs引起免疫耐受性的重大突破。




首先，研究团长通过临床数据的研究发现，乳腺癌患者尤其是三阴乳腺癌的患者中，肿瘤组织INFs水平较高的人群具有较高的总生存率。此外在动物实验发现INFs联合免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）治疗具有较好的效果，提示提高肿瘤细胞INFs水平联合免疫检查点阻断是一乳腺癌的潜在治疗手段。



 

 为了选择性提高瘤内IFN等免疫分子水平，同时避免其诱导的免疫耐受。研究团队委托汉恒生物构建PD1过表达的CTLL-2稳定株，用该细胞的细胞膜包裹ORY-1001（一种去甲基化酶抑制剂能诱导INFs表达），最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰，获得表观遗传调控纳米囊泡（OPEN）。

 

   注射后的OPEN可以通过膜上的免疫检查点识别肿瘤细胞，在胞内谷光甘肽（GSH）的作用下快速释放ORY-1001，诱导细胞上调IFNs和组织相容性复合物（MHC-I），促进抗原递呈细胞活化和抗原呈递，增加了肿瘤微环境的炎症，以及免疫细胞的募集、增值和活力。虽然上调的IFNs能诱导肿瘤细胞的多个免疫检查点的表达，但是OPEN能结合这些上调的免疫检查进一步增加肿瘤细胞摄取ORY-1001，产生自增强效应，阻断免疫检查点介导的免疫逃逸。在三阴乳腺癌、结肠癌和黑色素癌动物模型中，OPEN能表现出显著的抗肿瘤效果。





 

    综上所述，该研究创造了“精准递送+智能释药一体化”仿生纳米囊泡，开拓了肿瘤特异型性药物递送并同时克服免疫耐受性的研究思路，是提高免疫疗法效果和安全性的一个里程碑式的进展。