在很久以前科学家们就发现自噬对于健康而言必不可少，例如预防神经衰退性疾病、对抗癌症和感染。

2003年，Beth Levine团队证实，自噬关联的基因机制对于长寿突变线虫（long-lived mutant roundworms）的寿命延长至关重要。“自噬是延长寿命的关键机制”这个观点自此也激起了更多的讨论。
 

但一个更为重要的问题还未得到解答：增强自噬水平是否有益于哺乳动物的健康？
近日，德克萨斯西南医学中心Beth Levine组与Ming Chang Hu组合作在Nature上发文报道了小鼠体内自噬关键调控蛋白复合物beclin 1-BCL2对长寿调控的重要作用，第一次真正意义上证明了哺乳动物体内自噬对长寿的影响。





 

加州大学的研究人员在新研究中揭示了一个调控细胞自噬的关键分子机制，他们发现一种称作ULK1的激酶通过磷酸化Beclin-1，激活脂酶VPS34，诱导了细胞自噬发生

这篇文章中研究人员证实，当氨基酸缺乏或mTOR抑制时，激活的ULK1会磷酸化Beclin-1的Ser 14位点，由此提高VPS34复合体活性。通过ULK导致Beclin-1 Ser 14位点磷酸化是哺乳动物充分诱导自噬的必要条件
 

bcl-2和beclin 1在细胞内相互结合的相对数量在一定程度上决定了细胞的自噬水平，【 当beclin 1与bcl2结合增加时，会抑制细胞自噬，相反，如果结合减少，则会激活细胞自噬 】，因此，破坏bcl-2与beclin 1结合的化合物或增加beclin 1表达水平的化合物有望增加细胞自噬。


 

注:利用免疫共沉淀检测beclin 1 F123A的knock-in小鼠不同组织中beclin 1与BCL2的蛋白相互作用

 

在最新的这项研究中，Levine组的研究人员利用上述beclin 1 F123A的knock-in小鼠模型，首先在 不同的组织（肌肉、心脏、肾、肝）检测发现了突变的beclin 1与BCL2的蛋白相互作用有显著降低
 

注:通过将野生型或beclin 1 F123A点突变转基因小鼠与绿色荧光蛋白（GFP）标记LC3的小鼠杂交来分析beclin 1 F123A点突变对组织中自噬基础水平的影响

 

同时，我们通过将野生型或beclin 1 点突变基因敲入小鼠与绿色荧光蛋白（GFP）标记LC3的小鼠杂交来分析beclin 1 点突变对自噬基础水平的影响。

在骨骼肌、心脏、肾小球、近曲小管和肝脏中，敲除小鼠的gfp–lc3点状颗粒数量明显高于野生型对照小鼠。

LC3-II 相比LC3-I的比例增加。

 

结论：说明Becn1F121A/F121A敲入小鼠的各组织中（肌肉、心脏、肾、肝）beclin1和BCL2的相互作用被破坏后，带来了组织中基底自噬水平的增加
 

 

注：Becn1WT和Becn1 F121A转基因小鼠的Kaplan-Meier存活曲线。（a 单独雌性， b 单独雄性，c 所有小鼠的寿命， N 每组小鼠数）

 

与野生型的同窝小鼠相比，beclin 1 F123A点突变的雄性和雌性小鼠的寿命都显著增加
 

 

注:  Beclin 1 F121A 点突变可改善小鼠的健康状况

 

敲入小鼠近曲小管细胞损伤减少，细胞凋亡减少，纤维化也减少

心肌组织凋亡减少，心肌细胞横截面积减小，纤维化程度减弱

这些结果表明敲入小鼠的与年龄相关的肾脏和心脏病理变化减少，提示beclin 1 点突变基因敲入小鼠的健康状况得到改善

 

注: 研究人员通过将野生型小鼠或者Beclin 1 F121A 点突变小鼠与Klotho基因缺失的小鼠杂交，分析Klotho基因缺失对于beclin1-BCL2相互结合的影响

 

研究人员想要弄清楚，是否有已知的抗衰老蛋白促进长寿是通过上述提到的降低beclin 1-BCL2的结合力通过自噬实现的。他们选取了一个经典的抗衰老蛋白Klotho进行研究以回答这个科学问题。小鼠的Klotho基因缺失会导致出生不久后发生类似于人类衰老的表型，例如寿命变短、动脉硬化等，是一个经典的小鼠衰老模型。

 

结果表明，在Klotho基因缺陷小鼠中，Beclin 1与Bcl2在肾脏的共免疫沉淀显著增加。而在beclin 1（f121a）基因敲入小鼠与Klotho基因的缺陷小鼠杂交的小鼠中，肾脏中beclin 1和bcl2结合降低到与野生型小鼠相似的水平。
 

 

注：通过检测LC3-II和p62表达水平，分析beclin 1 F121A突变对于Klotho 基因缺失小鼠中的自噬水平的影响。

 

结果表明：beclin 1 F121A突变可以使Klotho基因缺失小鼠中的自噬水平恢复至野生型小鼠中观察到的自噬水平。
 

 

注：Klotho基因缺陷小鼠与Becn1 F121A 点突变小鼠杂交后代小鼠的Kaplan-Meier存活曲线。（e 所有小鼠的寿命，f 单独雌性， g 单独雄性，  N 每组小鼠数）

 

研究发现，Becn1 F121A/F121A knock-in小鼠与Klotho基因缺陷小鼠杂交后，的确能够显著恢复Klotho基因缺陷小鼠的早衰表型。Klotho基因缺陷小鼠在大约12周左右就会因为衰老而死亡，但是如果再引入Becn1 F121A/F121A突变，小鼠就能够存活到45周。

 

总的来说，该研究首次真正意义上在哺乳动物体内证明了自噬对长寿的影响。整个工作实验设计思路简洁，遗传学的证据强大，表型显著，称得上是自噬衰老领域的扛鼎之作。

该文章最后总结到，beclin1突变通过从负调节因子中释放beclin1发挥作用，这可能是哺乳动物增加细胞自噬、预防过早衰老、延年益寿的一种有效机制。